L’Aspergillosi Invasiva (AI) è un’infezione opportunistica da Aspergillus spp da sempre considerata come una grave infezione che colpisce principalmente i pazienti immunocompromessi¹. In questi pazienti l’organizzazione EORTC/MSG (European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycosis Study Group) ha sviluppato e consolidato le definizioni diagnostiche classificando la diagnosi di Aspergillosi Invasiva (AI) in “proven”, “probable” e “possible”²:

• si parla di “proven” AI quando l’invasione fungina è dimostrata con prove istopatologiche²
• la diagnosi di “probable” AI si basa sulla presenza combinata di fattori di rischio, quadro clinico e indagini micologiche positive²
• si considera “possible” AI in presenza di fattori di rischio e di condizioni cliniche compatibili, ma senza altre prove diagnostiche positive².

Tuttavia, questa classificazione non è applicabile nelle Terapie Intensive. Infatti, i criteri stabiliti per la diagnosi di Aspergillosi Invasiva “probable” e “possible” sono stati convalidati solo per i pazienti immunodepressi². 

Dall’altra parte nelle Unità di Terapia Intensiva (UTI), l’Aspergillosi Invasiva sta progressivamente aumentando anche in pazienti immunocompetenti con gravi patologie, ma senza i classici fattori di rischio della classificazione EORTC/MSG¹.

Fattori di rischio da valutare per la diagnosi di AI

Secondo i criteri EORTC/MSG sono ad alto rischio di AI i pazienti con:

• neoplasie ematologiche o solide o con stadi avanzati di AIDS³
• i pazienti sottoposti a trapianto allogenico delle cellule staminali o a trapianto di organo solido³
• più in generale, tutti i pazienti sottoposti a lunghi trattamenti con corticosteroidi o altri immunosoppressori³.

La lista dei fattori di rischio è, però, in continua espansione. È stato dimostrato che sono ad alto rischio di AI anche i pazienti immunocompetenti che soffrono di:

• broncopneumopatia polmonare cronica ostruttiva (BPCO)³
• polmonite³
• insufficienza o cirrosi epatica³
• disfunzioni renali³
• ustioni³
• malnutrizione³
• diabete mellito³
• malattie cardiovascolari³.

L’AI sta emergendo come una complicanza importante nei pazienti con gravi infezioni virali, che sviluppano la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), tra cui i citomegalovirus, il virus influenzale, e più recentemente la SARS CoV-2⁴.

L’AI associata a influenza grave, che prende il nome di IAPA (Influenza Associated Pulmonary Aspergillosis), è stata documentata nel 16%-23% dei pazienti con influenza ricoverati in UTI, con un tasso di mortalità superiore al 50%⁴. Nel periodo pandemico COVID-19 sono stati documentati un numero crescente di casi di Aspergillosi Invasiva associata all’infezione da SARS-CoV-2, identificando questa superinfezione come fattore aggiuntivo di mortalità⁵ e con il nome di CAPA (Covid Associated Pulmonary Aspergillosis). CAPA è stata documentata in UTI nel 18%-39% dei pazienti affetti da Covid⁴, con una mortalità fino al 64.7%⁶.

Algoritmi clinici per la diagnosi tempestiva dell’Aspergillosi Invasiva

Come già detto in precedenza, le definizioni EORTC/MSG si concentrano principalmente su pazienti neutropenici con malignità ematologiche e una presentazione “tipica” di AI e non sono applicabili ai pazienti non neutropenici, nei quali la patogenesi di AI è diversa in quanto Aspergillus invade in maniera invasiva le vie aeree, spesso per un periodo prolungato, per poi diventare angio-invasiva⁴. In particolare, i pazienti della terapia intensiva non soddisfano sempre i criteri di inclusione della classificazione EORTC/MSG in particolare quelli di “malattia probabile”⁴.

Per completare e ampliare la metodologia di indagine tempestiva dell’Aspergillosi Invasiva, a partire dai criteri classici, sono stati sviluppati nuovi algoritmi clinici che includono le specifiche su emergenti categorie di pazienti.

L’algoritmo EORTC/MSG³

Nei pazienti a rischio di Aspergillosi Invasiva, che presentano febbre di origine sconosciuta o sintomi clinici di infezioni delle basse vie respiratorie e che rimangono febbrili nonostante il trattamento antibatterico ad ampio spettro, si raccomanda fortemente la tomografia computerizzata del torace ad alta risoluzione (HTC). Altre procedure diagnostiche prevedono la broncoscopia con lavaggio broncoalveolare (BAL) con centrifugazione del campione e indagine del sedimento. Completano la diagnosi la microscopia diretta e la coltura. La determinazione del galattomannano (GM) è molto più sensibile dell’esame colturale, ma non è attendibile in caso di profilassi antifungina. La PCR può essere considerata in combinazione con altri test diagnostici³. 

L’algoritmo AspICU³

Per i pazienti ricoverati in UTI, che non rientrano nella classificazione EORTC/MSG, è stato sviluppato un algoritmo clinico (AspICU) che permette di differenziare la colonizzazione di Aspergillus spp dall’AI probabile o putativa². L’algoritmo AspICU definisce la diagnosi di AI putativa in presenza combinata di coltura Aspergillo-positiva da campioni prelevati dalle basse vie aeree (criterio di ammissione), un fattore di rischio, un segno o un sintomo compatibile e l’alterazione alla diagnostica per immagini con raggi-X o tomografia computerizzata (TC). In caso di assenza di più di uno dei suddetti criteri si parla di colonizzazione di Aspergillus. Si raccomanda di includere anche la determinazione del galattomannano (GM) del siero e del BAL, anche in assenza di fattori di rischio⁵.

CAPA: 2020 ECMM/ISHAM consensus criteria for research and clinical guidance⁵

Gli algoritmi EORTC/MSG e AspICU si basano su criteri identificativi che potrebbero mancare nei pazienti che sviluppano le superinfezioni IAPA o CAPA, per cui la guidance ECMM/ISHAM (European Confederation for Medical Mycology/International Society for Human and Animal Mycology) ha suggerito dei criteri generali di diagnosi di queste patologie. La definizione di IAPA comprende il criterio di ammissione del paziente in terapia intensiva per difficoltà respiratorie con un test di influenza positivo, associato a più prove micologiche positive, principalmente la determinazione del galattomannano nel siero e nel BAL⁵. Qualsiasi indicazione di Aspergillus in pazienti con grave influenza in UTI è altamente indicativa di IAPA, al contrario dei pazienti affetti da COVID-19, in cui l’Aspergillosi ha mostrato un'ampia eterogeneità di manifestazioni. Ecco perché non esiste ancora un criterio uniformemente accettato per la definizione di CAPA. Le linee guida ECMM/ISHAM indicano che dovrebbero essere considerati ad alto rischio di CAPA i pazienti con sintomi clinici compatibili con il COVID-19, confermati da un test RT-PCR positivo e che sviluppano un’insufficienza respiratoria che richiede cure intensive⁵.

Prospettive e conclusioni⁵

Le definizioni e gli algoritmi di gestione dell’Aspergillosi Invasiva necessitano ancora di nuove conoscenze per essere ulteriormente migliorate e questo è particolarmente importante per superinfezioni emergenti come la CAPA⁵.

Bibliografia:
1. Taccone F. S., et al. "Epidemiology of invasive aspergillosis in critically ill patients: clinical presentation, underlying conditions, and outcomes." Critical Care 19.1 (2015): 7
2. Blot S. I., Taccone, F. S., Van den Abeele, A. M., Bulpa, P., Meersseman, W., Brusselaers, N., ... & Vogelaers, D. (2012). A clinical algorithm to diagnose invasive pulmonary aspergillosis in critically ill patients. American journal of respiratory and critical care medicine, 186(1), 56-64.
3. Ullmann A. J., Aguado, J. M., Arikan-Akdagli, S., Denning, D. W., Groll, A. H., Lagrou, K., ... & Cornely, O. A. (2018). Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline. Clinical Microbiology and Infection, 24, e1-e38
4. Jenks, Jeffrey D., Hannah H. Nam, and Martin Hoenigl. "Invasive aspergillosis in critically ill patients: Review of definitions and diagnostic approaches." Mycoses (2021).
5. Koehler, Philipp, et al. "Defining and managing COVID-19-associated pulmonary aspergillosis: the 2020 ECMM/ISHAM consensus criteria for research and clinical guidance." The Lancet Infectious Diseases 21.6 (2021): e149-e162.
6. Rajic, J., Gmizic, I., Gunjak, T., Milosevic, V., Pantic, N., Sabljic, N., ... & Vidovic, A. (2021). COVID-19-Associated Pulmonary Aspergillosis in Patients with Acute Leukemia: A Single-Center Study. Journal of Fungi, 7(11), 890.