Per infettare la cellula ospite SARS-CoV-2 interagisce con il suo recettore, l'enzima 2 di conversione dell'angiotensina (ACE2), una proteina altamente conservata apparsa all'inizio dell'evoluzione, circa 550 milioni di anni fa. Tutti gli esempi di virus umani in grado di infettare un’ampia selezione di ospiti utilizzano recettori cellulari altamente conservati, con omologia nella sequenza di amminoacidi superiore al 90%.⁴ 

ACE2 è un enzima di superficie, la cui struttura è quella di una carbossipeptidasi, localizzato sulla membrana delle cellule. ACE2 è altamente espresso nel cuore (cellule endoteliali, cardiomiociti e fibroblasti), nei vasi sanguigni (cellule endoteliali e muscolari lisce), nei polmoni (cellule epiteliali bronchiali, pneumociti di tipo 2 e macrofagi), nei reni (cellule epiteliali tubulari) e nell'intestino (cellule epiteliali intestinali) e ricopre un ruolo importante in diverse vie cardiovascolari e nella risposta infiammatoria-immunitaria.⁵ 

Infatti, ACE2 è uno dei maggiori componenti del sistema renina-angiotensina (RAS),⁴ che sono co-espressi nella maggior parte dei tessuti umani. RAS è un sistema endocrino coinvolto nella regolazione di numerosi apparati fisiologici, con un ruolo chiave nel controllo della pressione sanguigna attraverso la regolazione del tono vascolare e dell’equilibrio idro-elettrolitico.⁵ 

I principali componenti del RAS coinvolti nella regolazione della pressione del sangue sono l'angiotensina II (Ang II), molecola ad azione vasocostrittrice, e l'angiotensina 1-7 (Ang 1-7), molecola ad azione vasodilatatoria.⁵ Entrambe derivano dall’angiotensinogeno prodotto principalmente dal fegato e convertito in angiotensina I (Ang I) dalla renina prodotta dal rene. Ang I viene convertita dall’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) in Ang II, che a sua volta viene convertita in Ang 1-7 dall’enzima ACE2. Un’altra via attraverso cui viene prodotta Ang 1-7 vede la conversione, in due passaggi, prima di Ang I al nonapeptide Ang 1-9 catalizzata da ACE2, seguita dalla conversione di Ang 1-9 in Ang 1-7 catalizzata da ACE.⁵ 

Va precisato che, a causa delle differenze strutturali di ACE e ACE2 nei siti di legame, la classe farmacologica degli ACE-inibitori (ACEi) non inibisce l'attività di ACE2.⁵ 

Fig.2 - Il ruolo di ACE e ACE2 nei percorsi RAS-classico e RAS-non classico.⁵

Legandosi al recettore dell'angiotensina II di tipo 1 (AT1-R), Ang II ha un’azione di potente vasocostrizione in grado di aumentare il riassorbimento renale di sodio e acqua attraverso un'azione diretta nei tubuli prossimali e, indirettamente, attraverso un aumento della secrezione di aldosterone nei tubuli distali. Inoltre, sempre tramite AT1-R, Ang II manifesta anche effetti pro-ossidativi, proinfiammatori e profibrotici coinvolti nel rimodellamento cardiorenale. I suddetti effetti principali di Ang II (Ang II/ACE) attraverso il legame con AT1-R costituiscono la cosiddetta via RAS-classica (Figura 2).⁵ 

La cascata Ang 1-7/ACE2, nota come RAS-non classico, ha invece un’azione controregolatoria endogena rispetto all'asse Ang II/ACE. Tramite il recettore Mas (MasR) Ang 1-7 ha un’azione vasodilatatoria, oltra a promuovere effetti antiossidanti, antinfiammatori e antifibrotici (Figura 2). I componenti di entrambi i percorsi RAS, classico e non classico, sono co-espressi nella maggior parte dei tessuti umani, avendo funzioni paracrine e autocrine indipendenti dai loro effetti sistemici. L'equilibrio tra questi due assi determina se si verificherà o meno un danno tissutale in risposta a stimoli diversi.⁵ 

Questo sistema è responsabile della risposta patologica dell’ospite, inclusa morbilità e mortalità, all’infezione da COVID-19.⁴ 

SARS-CoV-2, interagendo con il suo recettore (ACE2), trasforma la risposta dell'ospite all'infezione virale in una risposta infiammatoria disregolata incontrollata. Ciò avviene perché ACE2 limita la produzione del peptide Ang II (ACE2 è la principale proteasi che regola l'attività dell'asse Ang II-AT1R) e SARS-CoV-2, attraverso la distruzione di ACE2, consente la produzione e accumulo incontrollati di Ang II. Pertanto, la distruzione di ACE2 provoca una sovraesposizione delle cellule ad Ang II.⁴ 

Ang II che interagisce con il suo recettore (AT1R), è la via principale del sistema RAS; sebbene i suoi componenti siano essenziali per la sopravvivenza (per mantenere la perfusione tissutale e consentire il recupero dopo un trauma/lesione), se sovraespressi causano danni sia ai tessuti che ai sistemi (per esempio effetti dannosi in caso di diabete mellito, ipertensione, glomerulosclerosi e fibrosi cardiaca).⁴ 

Quando SARS-CoV-2 infetta le cellule legandosi ad ACE2, stimola la produzione locale di Ang II con reclutamento dei meccanismi di difesa innati e allo stesso tempo distrugge ACE2, lasciando la via proinfiammatoria Ang II-AT1R senza più controllo. Ne consegue che se la carica virale è bassa, una minore quantità di Ang II verrà prodotta e gli effetti dell'infezione da SARS-CoV-2 saranno minimi. Laddove invece la produzione di Ang II è maggiore perché già tonicamente attivata (come si verifica nell’obesità, nell’ipertensione e nel diabete mellito, condizioni nelle quali probabilmente la densità del recettore ACE2 è aumentata), SARS-CoV-2 infetterà i tessuti più avidamente, la via Ang II-AT1R sarà attivata più intensamente e la risposta infiammatoria diventerà più grave.⁴ 

Nel momento in cui il virus SARS-CoV-2 si lega all'ACE2, che normalmente interviene nella regolazione della pressione sanguigna, si verifica una serie di cambiamenti chimici grazie ai quali le membrane della cellula e del virus entrano in contatto e si fondono, consentendo all'RNA virale di entrare nella cellula utilizzando la via endo-lisosomiale prima di replicarsi.⁶ 

Il ciclo di vita del SARS-CoV-2 comprende diversi passaggi (Figura 3):  

1. SARS-CoV-2 si lega, tramite la glicoproteina S, al recettore ACE-2 espresso sulla cellula ospite; 
2. il virus viene ricoperto da una proteina, definita clatrina, in leggere depressioni della membrana cellulare (fossette rivestite di clatrina); 
3. il virus entra nel citoplasma della cellula per endocitosi clatrina-dipendente, dove una ATPasi distacca la clatrina che ritorna alla membrana plasmatica pronta per rivestire una nuova fossetta; 
4. il virione si fonde con l'endosoma pronto a rilasciare il genoma dell'RNA virale; 
5. le unità di una proteina motrice, la dineina, vengono separate dalla struttura contenente il virus e l'endosoma inizia ad aprirsi; 
6. apertura dell'endosoma e rilascio del genoma dell'RNA virale: la traduzione dell'RNA virale avviene nei ribosomi ospiti tramite la polimerasi virale; 
7. nella cellula ospite vengono sintetizzate le proteine virali; 
8. i componenti virali si uniscono per formare una struttura endosomiale contenente una nuova copia di SARS-CoV-2.⁶ 

Fig.3 - Ingresso di SARS-CoV-2 nella cellula ospite e ciclo di replicazione virale.^₆ 

Due sono le fasi che spiegano la patogenesi della malattia da COVID-19: 

1. una fase iniziale caratterizzata dalla replicazione virale; 
2. una fase tardiva in cui le cellule ospiti infette innescano una risposta immunitaria con il reclutamento di linfociti T, monociti e macrofagi e rilascio di citochine e chemochine, quali interleuchina-6 (IL-6), interferone (IFN-γ), proteina chemioattrattante i monociti (MCP1) e proteina indotta da interferone-gamma (IP-10).⁷ 

Come si osserva nella malattia grave da COVID-19, l'iperattivazione del sistema immunitario si traduce in una “tempesta di citochine” caratterizzata da rilascio di alti livelli di citochine in circolo, in particolare IL-6, causando una risposta infiammatoria sistemica con coinvolgimento extra-polmonare e danno multiorgano.⁷